Potencial citoprotector y mecanismos moleculares de acción de witanólidos y resveratrol en un modelo celular de enfermedad de Parkinson - Rivera Montero, Luis César (2024)
Entre 1990 y 2019, Costa Rica ha visto un aumento del 227.5% en la incidencia de la enfermedad de Parkinson (PD), la segunda enfermedad neurodegenerativa más común a nivel mundial. Con el incremento en la esperanza de vida, se anticipa un aumento en las complicaciones y muertes relacionadas con PD. Por ello, la investigación sobre los mecanismos moleculares y potenciales nuevas farmacoterapias es crucial. Esta investigación se centra en los efectos de dos witanólidos y del resveratrol sobre la línea celular SH-SY5Y diferenciada con ácido todo-trans-retinoico, y estimuladas con rotenona como modelo celular de la enfermedad de Parkinson. Se evaluó la producción de RO y el efecto sobre el ciclo celular por la técnica de citometría de flujo. Se estudió también la actividad de los factores de transcripción NF-κB y Nrf2 mediante la técnica de ChIP-Seq. La hipótesis del presente trabajo consiste en que los witanólidos y el resveratrol presentan actividad citoprotectora al regular la activación de factores de transcripción implicados en el metabolismo de especies reactivas de oxígeno, en el modelo celular SH-SY5Y. Los resultados sugieren que Nrf2 y p65 regulan respuestas al daño celular inducido por la rotenona. En particular, la activación de programas de muerte celular como la apoptosis. El resveratrol, por su parte, no mostró efectos significativos en el ciclo celular, pero sí en la inducción de apoptosis y ROS, aunque no revertió los efectos oxidativos generados por exposición a rotenona. A pesar de esto, las vías biológicas enriquecidas para los factores de transcripción en la incubación con resveratrol evidencian el reclutamiento de estos en programas de neurodesarrollo y diferenciación. En contraste, el sulfato de witacnistina indujo apoptosis y cambios en los tipos de muerte celular ante la exposición a rotenona. Se propone la activación de una actividad autofágica exacerbada mediada por ambos factores de transcripción. Los resultados sugieren que los genes ligados a Nrf2 están más asociados con neurodesarrollo que con funciones antioxidantes, y que p65 tiene un papel crucial en la respuesta al estrés oxidativo y en procesos de muerte celular como la autofagia y mitofagia. Si bien los compuestos utilizados regulan la unión de Nrf2 y p65 (NF-κB) no fueron capaces de revertir el efecto oxidativo en el modelo celular utilizado en el presente estudio.