Plataforma computacional para integrar y analizar datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) en el estudio del fenómeno de compensación de dosis génica y su efecto en la sobrevida de los pacientes con cáncer
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| Formato: | tesis de maestría |
| Fecha de Publicación: | 2021 |
| Descripción: | La enfermedad del cáncer se va gestando a lo largo del tiempo mediante la acumulación de cambios en el comportamiento celular que son producto de alteraciones epigenéticas y mutaciones en el material genético. Esta actividad da forma a un fenotipo que logra, de manera sorprendente y hasta contradictoria, proliferar bajo condiciones internas que serían mortales para células sanas. Una de estas condiciones letales es la aneuploidía, entendida como el desbalance en la cantidad de cromosomas y por ende en la cuota normal de genes, lo cual incide consecuentemente en la abundancia o escasez de proteínas. La compleja respuesta celular a esta situación incluye circuitos biológicos o redes de interacción de diversos elementos moleculares que a su vez pueden estar siendo afectados por dicha inestabilidad genómica. Representando una ventaja biológica en el caso del cáncer, el cambio en la dosis de ciertos genes -cuya expresión podría activar procesos de muerte celular- es compensada de alguna forma dentro de esos circuitos biológicos, permitiendo la proliferación de las células que conforman las masas tumorales. Determinar con exactitud la topología y propiedades de esas redes de interacción permitiría vislumbrar estrategias para modularlas y por ende propiciar terapias para detener la progresión de la enfermedad. Este es uno de los retos de un nuevo tipo de desarrollo científico y tecnológico que ha sido impulsado por la generación de grandes volúmenes de datos genómicos, tal como el proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA). En el presente trabajo se creó una plataforma computacional que posibilita no sólo la adquisición, integración, transformación y adaptación de datos del TCGA, sino también la aplicación sobre ellos de métodos matemáticos de análisis, con el fin de apoyar el proceso de caracterización del fenómeno de compensación de dosis génica, el estudio de otros problemas científicos relacionados con la regulación de la expresión génica mediada por micro-ARN (miARN) y su relación con la sobrevida global de los pacientes de cáncer. El principal aporte de esta tesis al estudio de la compensación de dosis génica consistió en la confirmación de la presencia de dicho fenómeno en muestras de cáncer de mama, utilizando como un criterio inicial el nivel de tolerancia a la variación en la expresión con respecto a la variación en el número de copias de genes. Posteriormente y mediante el uso de datos de expresión adaptados a las alteraciones en el número de copias se definió una medida más robusta para representar el grado de compensación de dosis génica. Esta nueva métrica permitió identificar genes compensados, cuya amplificación diferencial entre grupos de pacientes con alta y baja sobrevida los potencia como candidatos de análisis para encontrar posibles dianas terapéuticas. Además se ajustó un modelo matemático de las interacciones de una red miARN y factores de transcripción para el oncogen MYC -gen candidato- para cada paciente, lo que permitió caracterizar la heterogeneidad de este fenómeno en datos de muestras clínicas tumorales y facilitó la identificación de una propiedad emergente a nivel de sistema de ciclos de retroalimentación. La compensación de dosis génica del oncogen MYC en cáncer de mama es regulada principalmente por el miARN miR-19a y no por los otros miARN del modelo matemático, lo cual subraya la importancia el estudio personalizado de este fenómeno para identificar las potenciales dianas terapéuticas para cada paciente. |
| País: | Kérwá |
| Institución: | Universidad de Costa Rica |
| Repositorio: | Kérwá |
| Lenguaje: | Español |
| OAI Identifier: | oai:kerwa.ucr.ac.cr:10669/85668 |
| Acceso en línea: | https://hdl.handle.net/10669/85668 |
| Palabra clave: | Bioinformática Biología de sistemas Cáncer Compensación de dosis génica Reconocimiento de patrones |